Il carcinoma polmonare NSCLC ALK-positivo è una forma particolare di tumore polmonare che, negli ultimi anni, ha avuto un enorme miglioramento della prognosi grazie alle terapie mirate. È importante però distinguere malattia localizzata da malattia metastatica, perché aspettativa di vita e trattamento cambiano radicalmente.
Che cos’è un NSCLC ALK-positivo?
NSCLC significa Non-Small Cell Lung Cancer, cioè carcinoma polmonare non a piccole cellule. Nella maggior parte dei casi ALK-positivi si tratta di adenocarcinoma.
“ALK-positivo” significa che nelle cellule tumorali è presente un riarrangiamento del gene ALK (spesso una fusione ALK-EML4). Questa alterazione produce una proteina che mantiene attivi i segnali di proliferazione cellulare.
Circa il 5% dei NSCLC presenta un riarrangiamento ALK; è particolarmente frequente nei pazienti giovani e nei non fumatori o fumatori leggeri.
Eziologia: perché compare?
Non esiste, nella maggior parte dei casi, una singola causa identificabile.
L’alterazione ALK è generalmente una alterazione genetica acquisita dalle cellule tumorali, non significa necessariamente che sia ereditaria. Può comparire anche in persone che:
- non hanno mai fumato;
- sono relativamente giovani;
- non hanno una significativa esposizione professionale;
- non hanno altri evidenti fattori di rischio.
Il fumo rimane il principale fattore di rischio complessivo per il tumore polmonare, ma l’ALK-positivo ha un’associazione molto più forte con il non-fumo rispetto a molti altri NSCLC.
L’ IDENTITA’ BIOLOCICA DEL TUMORE ALK-positivo ( Dr.ssa Jessica Evangelista Policlinico Universitario Gemelli di Roma)
ALK è l’acronimo di Anaplastic Lymphoma Kinase, un gene che codifica per una proteina coinvolta nella crescita e nello sviluppo delle cellule. In condizioni normali, ALK è poco attivo nelle cellule polmonari adulte. Tuttavia, in alcuni tumori, questo gene subisce una alterazione genetica (detta “riarrangiamento” o “fusione genica”), che porta alla produzione di una proteina anomala, sempre attiva.
Questa proteina alterata invia segnali continui di crescita e sopravvivenza alle cellule tumorali, favorendo lo sviluppo e la progressione del cancro.
Quasi tutti i tumori del polmone ALK-positivi appartengono al sottotipo chiamato adenocarcinoma, che è la forma più frequente di tumore polmonare non a piccole cellule. Questo tipo di tumore origina dalle cellule che rivestono le vie respiratorie più periferiche e che producono muco.
Dal punto di vista microscopico, l’adenocarcinoma presenta caratteristiche specifiche che aiutano il patologo nella diagnosi. Tuttavia, l’identificazione di ALK non può basarsi solo sull’aspetto al microscopio: è necessario un test molecolare specifico.
ALK è considerato un “driver forte”
Che cosa significa “driver”?
Nel linguaggio dell’oncologia molecolare, un driver è un’alterazione genetica che svolge un ruolo centrale nella nascita e nella crescita del tumore. È come il “motore” che fa muovere la malattia.
Non tutte le mutazioni presenti nelle cellule tumorali sono uguali: alcune sono solo “passeggeri”, cioè non contribuiscono direttamente allo sviluppo del tumore, mentre altre sono fondamentali. ALK rientra tra queste ultime.
Perché ALK è un driver “forte”?
ALK è considerato un driver forte per diversi motivi:
1. È sufficiente da solo a far crescere il tumore: la presenza del riarrangiamento di ALK è in grado di attivare potenti segnali di proliferazione cellulare.
2. Il tumore dipende fortemente da ALK: le cellule tumorali ALK-positive diventano in un certo senso “dipendenti” da questo segnale per sopravvivere.
3. Bloccare ALK produce grandi benefici clinici: i farmaci inibitori di ALK sono in grado di spegnere questo segnale, portando spesso a una rapida riduzione della massa tumorale.
Età di insorgenza
Il NSCLC ALK-positivo tende a comparire più precocemente rispetto al carcinoma polmonare medio.
Può manifestarsi anche intorno ai 30–50 anni, sebbene sia possibile a qualunque età. Non è quindi corretto considerarlo un tumore esclusivamente “dei giovani”.
Diagnosi precoce e diagnosi tardiva
La differenza è fondamentale.
Malattia precoce
Se il tumore è confinato al polmone o presenta un coinvolgimento linfonodale limitato, si procede generalmente con:
- TC torace;
- biopsia o resezione chirurgica;
- esame istologico;
- caratterizzazione molecolare, compreso ALK;
- PET-TC per la stadiazione quando indicata;
- valutazione dell’eventuale interessamento cerebrale mediante RM.
Il test ALK può essere effettuato mediante immunoistochimica e/o tecniche molecolari; la caratterizzazione molecolare è fondamentale perché permette di scegliere una terapia mirata.
Per i tumori ALK-positivi completamente operati, la situazione è diventata particolarmente favorevole: alectinib adiuvante ha dimostrato un’importante riduzione delle recidive rispetto alla chemioterapia nei pazienti con malattia resecata. Nei dati aggiornati presentati nel 2025, la sopravvivenza libera da malattia a 4 anni nello studio ALINA era circa 75,5% con alectinib contro 47,0% con chemioterapia nella popolazione complessiva dello studio.
Questi risultati non significano che il 75% sia “guarito”: indicano che, a quel momento del follow-up, una percentuale maggiore non aveva avuto una recidiva.
Malattia localmente avanzata o metastatica
Quando il tumore ha metastasi, le sedi possibili comprendono soprattutto:
- cervello;
- ossa;
- fegato;
- surreni;
- altri polmoni/pleura.
Il cervello è particolarmente importante nell’ALK-positivo, motivo per cui le terapie moderne vengono scelte anche considerando la loro capacità di raggiungere il sistema nervoso centrale.
Perché è fondamentale testare ALK subito?
Eseguire il test molecolare per ALK al momento della diagnosi è essenziale perché:
• consente di scegliere fin da subito la terapia più efficace;
• evita trattamenti meno mirati e potenzialmente più tossici;
• permette un approccio personalizzato, cucito su misura per il singolo paziente.
Nel tumore ALK-positivo, iniziare precocemente una terapia mirata può fare una grande differenza in termini di controllo della malattia e di sopravvivenza.
Come si esegue il test?
Il test per ALK viene effettuato sul tessuto tumorale prelevato tramite biopsia o intervento chirurgico. In alcuni casi selezionati, è possibile eseguire l’analisi anche su un semplice prelievo di sangue (biopsia liquida).
Le principali tecniche utilizzate sono:
• Immunoistochimica (IHC)
• Ibridazione fluorescente in situ (FISH)
• Next Generation Sequencing (NGS)
Questi esami permettono di identificare con grande precisione la presenza o l’assenza dell’alterazione di ALK.
Perché il test deve essere “sistematico”?
Il test dovrebbe essere eseguito in tutti i pazienti con adenocarcinoma polmonare avanzato, indipendentemente da:
• età;
• sesso;
• abitudine al fumo.
Questo perché, sebbene il profilo tipico sia quello del paziente giovane e non fumatore, esistono eccezioni. Limitare il test solo a determinate categorie rischia di perdere diagnosi importanti.
Terapia
Qui c’è una delle differenze più importanti rispetto ad altri tumori polmonari.
La scoperta del ruolo di ALK ha portato allo sviluppo di una nuova generazione di farmaci chiamati inibitori di ALK, che hanno rivoluzionato la prognosi dei pazienti. In molti casi, questi trattamenti permettono di:
• ottenere risposte rapide e profonde;
• controllare la malattia per lunghi periodi;
• migliorare significativamente la qualità di vita.
1. Tumore operabile
Quando è possibile rimuovere completamente il tumore, la terapia può comprendere:
chirurgia → eventuale terapia sistemica adiuvante → controlli periodici.
Per l’ALK positivo, alectinib rappresenta oggi una terapia adiuvante molto importante dopo la resezione nei pazienti appropriati.
2. Malattia metastatica
Qui le terapie mirate ALK hanno cambiato radicalmente la storia naturale della malattia.
Tra gli inibitori ALK utilizzati vi sono:
- alectinib
- lorlatinib
- brigatinib
- ensartinib
- ceritinib
- crizotinib, soprattutto in determinate situazioni.
Le molecole di generazione più recente hanno una migliore attività sul sistema nervoso centrale rispetto al vecchio crizotinib.
In pratica, in un paziente con NSCLC ALK-positivo metastatico, la terapia iniziale è normalmente una terapia mirata con un ALK-TKI, piuttosto che partire automaticamente dalla chemioterapia.
La scelta specifica dipende da età, condizioni generali, presenza di metastasi cerebrali, caratteristiche molecolari, terapie precedenti e altri fattori.
E l’immunoterapia?
Questo è un punto importante.
Nel NSCLC ALK-positivo non si ragiona nello stesso modo dei tumori senza alterazioni oncogeniche. La presenza di una mutazione/riarrangiamento “driver” come ALK orienta fortemente verso la terapia mirata.
Quindi un PD-L1 elevato, da solo, non significa automaticamente che l’immunoterapia sia il trattamento migliore iniziale.
Prognosi e aspettativa di vita
Qui bisogna essere molto cauti con i numeri.
Non esiste una singola “aspettativa di vita” per il NSCLC ALK-positivo.
Dipende soprattutto da:
stadio + presenza di metastasi + sede delle metastasi + risposta al trattamento + condizioni generali + caratteristiche molecolari + eventuali resistenze alla terapia.
Malattia precoce
Se il tumore è diagnosticato precocemente e può essere completamente asportato, l’obiettivo è la guarigione.
I risultati recenti sono molto incoraggianti: nello studio ALINA, dopo circa 4 anni di follow-up, la sopravvivenza globale era 98,4% con alectinib contro 92,4% con chemioterapia nei pazienti studiati. I dati di sopravvivenza globale sono ancora relativamente immaturi, quindi non permettono di dire quale sarà la sopravvivenza definitiva.
Malattia metastatica
Qui, tradizionalmente, un carcinoma polmonare metastatico veniva considerato una malattia con aspettativa di vita relativamente breve.
L’ALK-positivo è però una delle forme in cui questo paradigma è cambiato maggiormente.
Con gli ALK-TKI moderni, molti pazienti possono ottenere anni di controllo della malattia, anche quando il tumore è metastatico.
Non è corretto quindi dire semplicemente “stadio IV = pochi mesi”. Nei pazienti ALK-positivi che rispondono bene alle terapie moderne, la storia può essere molto più lunga.
Il problema principale nel tempo è lo sviluppo di resistenze, che può richiedere il passaggio da un ALK-inibitore a un altro e, in determinate situazioni, l’utilizzo di chemioterapia o altre strategie.
In sintesi
| Situazione | Significato |
|---|---|
| ALK positivo | Alterazione molecolare che guida la crescita tumorale |
| Età | Tendenzialmente più giovane rispetto al NSCLC medio |
| Fumo | Spesso non fumatore/fumatore leggero |
| Istologia | Frequentemente adenocarcinoma |
| Diagnosi precoce | Possibile chirurgia con intento curativo |
| ALK positivo operato | Possibile terapia adiuvante con alectinib |
| Metastatico | Terapia mirata ALK come trattamento fondamentale |
| Metastasi cerebrali | Importante scegliere farmaci con attività CNS |
| Prognosi | Molto migliore rispetto al passato |
| Aspettativa di vita | Non determinabile da “ALK positivo” da solo; può essere di molti anni anche nella malattia metastatica |
Le linee guida ESMO attuali distinguono esplicitamente il trattamento in base allo stadio e alla presenza di alterazioni come ALK, e le raccomandazioni sono state aggiornate con i risultati più recenti.
Dr . Eugenio Ferrari Gino